Priča o Netherton sindromu[i]
Ovo nije stručni tekst. Ovo je priča jedne mame, namenjena svima koji žele da razumeju i onima kojima je potrebno da znaju više. Znam da nas, Bogu hvala, nema mnogo u Srbiji, ali i to jedno dete koje je rođeno sa crvenom kožom koja se ljušti, peče i curi, sa očima koje gnoje, suze i krvare, sa kosom koja se kida, lomi i teško raste, baš kao i njegovo telo koje se bori sa sobom da bi napredovalo, vredno je naše pažnje i podrške.
Karakteristike
Deca se rađaju sa Nethertonom (vrsta Ihtioze), retkim genetskim oboljenjem (1 dete u 200.000[ii]) koje u najranijem uzrastu može biti i smrtonosno. To znači da je u pitanju recesivan gen koji mora da postoji kod oba roditelja da bi se manifestovalo oboljenje (gen SPINK5 na hromozomu 5q32). To što su oba roditelja nosioci gena, ne znači da će svako dete koje dobiju oboleti (rizik da se rodi dete sa ekspresijom oboljenja je 25% u svakoj trudnoći, a rizik da dete bude samo nosilac gena je 50%. Šansa da se rodi zdravo dete od roditelja koji su nosioci gena je takođe 25%). Rizik je isti I kod dečaka I kod devojčica.
Netherton sindrom je vrsta Ihtioze koji ima svoje specifične odlike po kojima je prepoznatljiv:
- Odmah po rođenju primećuje se koža koja se ljušti i crvena je, ali zbog slabe svesti o ovom sindromu, deca često budu otpuštena sa sumnjama na ekcem i infekcije kože;
- Dlaka (kosa, obrve, trepavice) kod ove dece je krta, lomljiva, teško raste. Ova odlika posebno dođe do izražaja oko 2. godine života, koža glave svrbi, dete se češe i češanjem sebi kida kosu do glave, a rane i crvenilo na skalpu postanu vidljivi. Dete izgleda kao da je ošišano mašinicom na 1mm. Obrve su takođe iskidane, nekada i nepostojeće.
Mi u tom trenutku nismo imali pravu dijagnozu, pa smo se lečili antihistaminicima, emolijentnim kremama i antibiotskim kremama, prepisivani su i kortikosteroidi. Kao svaka brižna majka, pronašla sam i ovaj recept za oporavak skalpa i rast kose: tečni pantenol, organsko kokosovo ulje i ricinusovo ulje. Tu mešavinu sam utrljavala u teme, a tada sam otkrila i syndet koji nam je postao glavni šampon i kupka;
- Deca sa Nethertonom su nižeg rasta, to im je genetska karakteristika, ne treba ih stavljati na hormonsku terapiju rasta (nama je genetičar tako rekao, ograđujem se jer ne znam da li postoje slučajevi kada se mora dati i ta terapija, svakako svakom lekaru treba naglasiti da dete ima Netherton sindrom). Kod nas je takav slučaj da je dete konstantno na donjoj ili nešto malo ispod donje linije na krivi rasta, ali doktorka nam je rekla da je bitno da raste, tj. prati tu svoju krivu. Imamo periode i od godinu dana da ne dobija na kilaži, bitno je da bude pod nadzorom lekara I da dobija adekvatne suplemente. Važna napomena – ovo se ne odnosi na uzrast odojčeta! Prva godina od rođenja može da bude kritična i tu je potreban dodatni oprez, pogotovo što se kod nas dijagnoza ne dobija odmah, a stanje je često zakomplikovano pridruženim bolestima (astma, alergije na hranu, inhalatorne alergije, ekcem, EOE, angioedem, alergijski konjuktivitis…).[iii]
- Visoki ukupni IgE. Ova deca imaju višestruko povišene nivoe imunoglobulina E u krvi, a neka deca mogu biti i imunološki kompromitovana (povišeni eozinofili). Što dovodi do povećane sklonosti ka alergijama.
- Kožna barijera je narušena, koža ne može da proizvede enzim LEKTI koji je zadužen za kontrolu određenih enzima koji razlažu proteine u koži (proteaza). Zbog toga koži nedostaju određeni slojevi i umanjena je proizvodnja ceramida, tj. masti koje daju koži vlažnost i omogućavaju borbu protiv infekcija. U studiji u kojoj je posmatrano 43 beba sa Nethertonom, polovina je imala dehidrataciju sa povišenim nivoom natrijuma u krvi. Dve trećine su bile pothranjene, četvrtina je imala alergiju na kravlje mleko, a četvrtina dijareju. Infekcije su bile česte: dve trećine je imalo infekcije kože, a kod drugih su se javljale infekcije pluća, katetera, bubrega ili srca, dok je 42% razvilo septikemiju (infekciju krvi). Zabeleženi su i neki neuobičajeni hormonski poremećaji. Četiri bebe su preminule u prvih 9 meseci života, uglavnom zbog infekcija, ali su tri takođe imale veoma visoke nivoe natrijuma. Zbog rizika od ozbiljnih infekcija, preporučuju se pažljive higijenske mere, naročito tokom prvih meseci života. Kroz oštećenu kožu i creva gubi se previše proteina i tečnosti, pa su bebama sa Nethertonovim sindromom potrebne skoro dvostruko veće količine tečnosti, kao i povećan unos proteina i kalorija. Autori naglašavaju potrebu za stručnom, multidisciplinarnom negom u specijalizovanim centrima.[iv]
Simptomi i težina sa kojom se oni manifestuju razlikuje se od osobe do osobe.
Dijagnostika
Često se pogrešno dijagnostikuje. Najčešće se meša sa drugim oblicima Ihtioze, ali i psorijazom, atopijskim i seboreičnim ekcemom, metaboličkim sindromom, multipla alergijama, nekim primarnim imunodeficiencijama. Karakteristika koja razdvaja Netherton od svih drugih oboljenja je krta, lomljiva dlaka tzv. „bambusova dlaka„.
Da biste potvrdili dijagnozu i upisali dete u bazu retkih bolesti, potrebno je genetičko testiranje.
Centar za genetičku dijagnostiku retkih bolesti u Srbije, nalazi se u Istitutu za molekularnu genetiku i genetičko inžinjerstvo. Zahtev za analize se upućuje iz 5 nadležnih centara, za decu su to: Zavod za zdravstvenu zaštitu dece i omladine Vojvodine, Klinika za neurologiju i psihijatriju dece i omladine, Univerzitetska dečija klinika Tiršova i Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta „Dr Vukan Čupić“.
Potrebna dokumentacija:
- Uzorak venske krvi pacijenta (krv se vadi u nekoj od navedenih ustanova, a vi sami je nosite na Institut);
- Uput nadležnog lekara iz Doma zdravlja i
- Konzilijarno mišljenje sa potpisom i pečatom 3 lekara iz jedne od navedenih ustanova (detaljno pogledajte na stranici Instituta: https://imgge.bc.ac.rs/lat/o-nama/kapacitet-i-oprema/centar-za-genetičku-dijagnostiku-retkih-bolesti).
Kod sumnje na Netherton, potrebno je prvo uraditi određena testiranja, da bi ste dobili uput za genetičko testiranje. Mikroskopski ili dermatoskopski pregled dlaka sa glave i obrva, gde se vidi da je dlaka oštećena i krta, u literaturi je poznata kao „bambusova dlaka“, potvrđuje sumnju. Ako ovo testiranje ne da rezultat, može se raditi i biopsija kože (obe ove metode se mogu raditi na Klinici za dermatovenerologiju Kliničkog centra Srbije).
Lečenje
Trenutno u svetu ne postoji lek za Neterton sindrom. Lečenje zavisi od životne dobi i simptoma.
Zbog potencijalnih teških posledica, novorođene bebe treba da budu pod nadzorom lekara, često i hospitalizovane, ako dođe do dehidratacije, infekcija i neuhranjenosti.
Preporučena svakodnevna terapija je slična kao kod ekcema, emolijentne i hidratantne kreme i losioni se nanose više puta u toku dana, naročito posle kupanja. Ukoliko se javi infekcija, topikalni ili sistemski antibiotici se daju, kao i antiseptici. Antiseptici se mogu koristiti preventivno. Kod nas ih lekari ne prepisuju, dok je u inostranstvu to praksa. Neke farmaceutske kuće imaju liniju proizvoda namenjenih Ihtiozi (npr. Francuski DUCREY, linija ICHTYANE, mi je koristimo i puno nam znači, nema je kod nas; pročitala sam da i proizvodi namenjeni za psorijazu prijaju osobama sa Nethertonom).
Oralni antihistaminici se redovno koriste radi kontrole svraba.
Topikalna terapija može uključivati kortikosteroidne kreme koje smanjuju upale, ali zbog povećane apsorpcije kroz oštećenu kožnu barijeru, koriste se vrlo pažljivo.
Keratolitici (urea, mlečna kiselina) se uglavnom izbegavaju jer mogu izazvati iritaciju, naročito kod dece.
Topukalni inhibitori kalcineurina (imunomodulatori, Takrolimus (Protopic®) I Pimekrolimus (Elidel®), se koriste u nekim slučajevima, ali sa velikim oprezom zbog rizika sistemske apsorpcije.
Topikalni inhibitori proteaza su u eksperimentalnoj fazi
Ove terapije pokušavaju da isprave osnovni problem Nethertonovog sindroma – prekomernu aktivnost KLK proteaza zbog nedostatka LEKTI proteina.
Najvažniji kandidati:
- SXR1096 (Sixera Pharma) — topikalni inhibitor KLK5/7/14; obećavajući rezultati u modelima kože;
- DS‑2325 (Daiichi Sankyo) — mali molekul koji blokira KLK aktivaciju;
- QRX003 (Quoin Pharmaceuticals) — topikalna zamena za LEKTI funkciju; trenutno u razvoju.
Biološke terapije (monoklonska antitela)
Ove terapije ciljaju specifične inflamatorne puteve koji su prekomerno aktivni kod Nethertonovog sindroma.
Najvažnije grupe bioloških lekova:
- Anti–IL‑17 (smanjuje inflamaciju i svrab; promenljiv efekat na perutanje).
- Anti–IL‑36 — najvažniji kandidat je: SPEVIGO (spesolimab) — IL‑36R antagonist; već odobren za GPP, sada u razvoju za Netherton.
- Anti–IL‑13 / Anti–IL‑4R — ciljaju atopijsku komponentu bolesti: dupilumab spada u ovu grupu (blokira IL‑4Rα i utiče na IL‑4 i IL‑13). Postoje objavljeni slučajevi i mala studija kod dece sa značajnim poboljšanjem (smanjenje EASI skora, svraba, IgE), kao i aktivna klinička studija koja ispituje njegovu efikasnost kod Nethertona.[v]
- Anti–IL‑12/23, Anti–IL‑1, Anti–TNF‑α — pojedinačni slučajevi poboljš
IVIG — najčešće korišćena biološka terapija u praksi; poboljšava imunološku funkciju. Intravenozna terapija imunoglobulinima (IVIG) opisuje se kao značajna terapijska opcija zasnovana na kliničkom iskustvu. Imunoglobulin je mešavina antitela prikupljenih od zdravih davalaca krvi. Redovne infuzije imunoglobulina pokazale su korist kod nekih pacijenata sa Nethertonovim sindromom, naročito onih sa poremećenom funkcijom imunog sistema. Istraživanja su pokazala da osobe sa ovim stanjem mogu imati abnormalne nivoe imunoglobulina (obično visok IgE i nizak do normalan IgG), kao i nezrele prirodne ćelije ubice sa smanjenom funkcijom. IVIG terapija može poboljšati funkciju ovih imunih ćelija, iako mehanizam delovanja još uvek nije potpuno razjašnjen. Ovaj tretman se u nekim centrima ustalio kao preferirani pristup za upravljanje imunološkim aspektima bolesti.[vi]
Genska terapija i mikrobiomska terapija
Ovo su najnaprednije i najambicioznije terapije, usmerene na sam uzrok bolesti.
- Genska terapija: KB104 (Krystal Biotech) — topikalna genska terapija koja isporučuje dve kopije SPINK5 gena; trenutno u prekliničkoj fazi. Koristi se virusni vektor, ali postoje izazovi: inserciona mutageneza, stvaranje antitela, ograničena efikasnost.
- Mikrobiomska zamenska terapija: ATR‑12 (Azitra) — genetski modifikovan Staphylococcus epidermidis koji proizvodi LEKTI protein direktno na kož Ideja je da bakterija stalno nadoknađuje nedostajući protein.
Dodatak za pacijente
Kod nas se Netherton retko pominje, lekari uglavnom nisu čuli za njega, zato što je redak. Kao i svako retko oboljenje, kada pogodi baš tebe, prestaje da bude retko i postaje svakodnevno. Svima koji se svakodnevno susreću sa Netherton sindromom preporučujem još par linkova gde možete dobiti informacije i podršku. Kod nas je to, pored udruženja Alergija i ja, Baza retkih bolesti u okviru Udruženja građana za retke bolesti kod dece „Život”.[vii]
Pariz – Institut Imagine (Institut des maladies génétiques Imagine)[viii], je jedan od vodećih svetskih centara za genetske bolesti, uključujući i Nethertonov sindrom. Oni rade:
- SPINK5 genetsku dijagnostiku
- istraživanja retkih dermatoloških i imunoloških bolesti
- multidisciplinarnu negu dece i odraslih.
Holandija – Netherton Network & Erasmus MC / UMC Utrecht:
- Netherton Network (Nethertonnetwerk)[ix] je međunarodna mreža pacijenata i stručnjaka, osnovana od strane prof. Suzanne Pasmans (pediatrijski dermatolog). Oni koordiniraju negu, istraživanja i međunarodne kongrese (THINC).
- Erasmus MC – Rotterdam[x], jedan od glavnih centara za genodermatoze u Evropi.
- UMC Utrecht[xi] / Groningen Medical Center su holandski centri koji se bave dijagnostikom i lečenjem Nethertona. U Groningen-u je kod pacijenata prepoznat “bamboo hair”, što je deo dijagnostike.[xii]
UK – ERN Skin (European Reference Network for Rare Skin Disorders)[xiii]. Ujedinjeno Kraljevstvo ima više centara uključenih u evropsku mrežu za retke kožne bolesti (ERN Skin). Oni sarađuju sa holandskom mrežom i učestvuju u istraživanjima. Takođe ima odlično udruženje pacijenata – Ichthyosis Support Group.[xiv]
Nemačka – Univerzitetske klinike (Heidelberg, Köln)[xv], poznate po:
- prenatalnoj dijagnostici SPINK5
- istraživanjima genodermatoza
- kliničkim ispitivanjima bioloških terapija.
Univerzitetska klinika u Friburgu (Universitätsklinikum Freiburg – Zentrum für Seltene Erkrankungen (ZSE)) je jedan od vodećih centara za retke bolesti u Nemačkoj, sa jakim fokusom na genodermatoze, imunologiju i pedijatrijsku dermatologiju.[xvi]
Na svetskom nivou imamo Global Skin organizaciju koja pokriva i retka kožna oboljenja, kroz RareDerm zajednicu: https://globalskin.org/member-community/communities/rarederm-community.
Tijana Stupljanin, mama jedne retko maštovite, umiljate i nežne devojčice sa Nethertonovim sindromom
Izvori:
[i] https://rarediseases.org/rare-diseases/ichthyosis-netherton-syndrome/
[ii] Frontiers | Netherton Syndrome in Children: Management and Future Perspectives
[iii] Prevalence of and risk factors for nutritional deficiency and food allergy in a cohort of 21 patients with Netherton syndrome, Christine Prodinger, Natalie Yerlett, Cassie MacDonald, Subhanitthaya Chottianchaiwat, Leanne Goh, George Du Toit, Jemima E. Mellerio, Gabriela Petrof, Anna E. Martinez. Prevalence of and risk factors for nutritional deficiency and food allergy in a cohort of 21 patients with Netherton syndrome – Prodinger – 2023 – Pediatric Allergy and Immunology – Wiley Online Library
[iv] The challenging management of a series of 43 infants with Netherton syndrome: unexpected complications and novel mutations* N. Bellon, S. Hadj-Rabia, F. Moulin, C. Lambe, G. Lezmi, F. Charbit-Henrion, C. Alby, L. Le Saché-de Peufeilhoux, S. Leclerc-Mercier, A. Hadchouel, J. Steffann, A. Hovnanian, A. Lapillonne, C. Bodemer;
British Journal of Dermatology. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.19772
[v] A Pilot Study of the Efficacy and Safety of Dupilumab Versus Placebo in Patients With Netherton Syndrome. Dupilumab Prefilled Syringe in Netherton Syndrome – Clinical Trials Registry – ICH GCP
[vi] Intravenous immunoglobulin for the management of Netherton syndrome; Shekhar Neema, Biju Vasudevan, Amol Rathod, Sweta Mukherjee, Senkadhir Vendhan, Vinay Gera; Department of Dermatology, AFMC, Pune, Maharashtra, India, Department of Pediatrics, AFMC, Pune, Maharashtra, India. Corresponding author: Dr. Shekhar Neema, Department of Dermatology, AFMC, Pune, Maharashtra, India. shekharadvait@gmail.com
Published: 2023-08 in 2023 Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology – Published by Scientific Scholar. https://ijdvl.com/intravenous-immunoglobulin-for-the-management-of-netherton-syndrome/
[vii] https://retkebolesti.com/netherton-sindrom/
[viii] Home Page | Institut Imagine
[ix] https://nethertonnetwork.com/
[xii] KARIN’S STORY – JARDIN Joint Action
[xiii] ERN Skin – European Reference Network for rare skin diseases
[xiv] https://www.ichthyosis.org.uk/
[xv] Dermatology Clinic: Heidelberg University Hospital, Dermatologie und Venerologie | Dermatologie | Uniklinik Köln
[xvi] Rare Skin Diseases – Genodermatoses | University Medical Center Freiburg
